경희대 배현수·강성호 교수팀, 슬롯사이트 업치료 방해하는 나쁜 세포만 제거 ‘면역슬롯사이트 업제’ 개발

M2 대식슬롯사이트 업 내 CD18 단백질 표적 펩타이드 신약후보 물질
종양 성장 돕는 대식슬롯사이트 업를 선택적으로 표적해 사멸 유도…고형암에서도 항암 효능 기대

펩타이드 신약 TB511의 종양 미세환경 내 약리 기전. TB511은 고형암 종양 내 슬롯사이트 업억제성 슬롯사이트 업세포인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAMs)를 선택적으로 제거해, 살해T세포(CD8 T cell)의 종양 내 침투를 촉진하고, 이를 통해 슬롯사이트 업억제성 종양 미세환경을 슬롯사이트 업활성 환경으로 전환시키는 항암 작용 기전을 갖는다(사진=경희대학교 배현수 교수) — 펩타이드 신약 TB511의 종양 미세환경 내 약리 기전. TB511은 고형암 종양 내 슬롯사이트 업억제성 슬롯사이트 업세포인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAMs)를 선택적으로 제거해, 살해T세포(CD8 T cell)의 종양 내 침투를 촉진하고, 이를 통해 슬롯사이트 업억제성 종양 미세환경을 슬롯사이트 업활성 환경으로 전환시키는 항암 작용 기전을 갖는다(그림 및 설명=경희대학교 배현수 교수)

[바이오타임즈]종양 미세환경 내 슬롯사이트 업세포 중 하나인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAM)는 암의 성장을 돕는 대표적 슬롯사이트 업억제 세포로, 슬롯사이트 업반응 억제, 혈관 신생 촉진, 종양 침윤 촉진 등 다양한 방식으로 암의 진행을 유도하는 핵심 인자로 알려져 있다.

특히 슬롯사이트 업관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)의 치료 효과를 제한하는 주요 원인 중 하나로 지목되며, M2-TAM의 제거 또는 재프로그래밍은 최근 차세대 슬롯사이트 업항암 치료 전략으로 주목받고 있다.

지금까지는 M2-TAM을 정밀하게 타깃팅할 수 있는 바이오마커가 부족하고, 기존 대식세포 억제제 및 슬롯사이트 업조절제는 정상 슬롯사이트 업세포까지 영향을 미쳐 부작용이나 치료 한계가 존재했다.

그런데, 국내 연구진이 항암치료를 방해하는 나쁜 세포만 정밀하게 제거하는 약물을 개발해 고형암 치료에도 효과적인 슬롯사이트 업항암제 신약이 기대된다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 경희대학교 배현수, 강성호 교수 연구팀이 종양 성장을 돕는 대식슬롯사이트 업를 선택적으로 표적해 사멸을 유도하고, 이를 통해 다양한 고형암에서 항암 효능을 나타내는 펩타이드 신약후보 물질을 개발했다고 14일 밝혔다.

슬롯사이트 업항암제는 우리 몸의 슬롯사이트 업체계를 강화해 암세포를 공격하게 하는 치료법으로, 특정 혈액암에 뛰어난 효능을 보이지만 폐암 등 고형암에는 치료 효과가 제한적이다. 그 이유 중 하나는 고형암 주위에서 슬롯사이트 업세포의 기능을 떨어뜨리는 종양 미세환경이 발달해 약물의 침투를 방해하기 때문이다.

특히 종양 미세환경 내 M2형 종양 관련 대식세포는 슬롯사이트 업을 억제하고 암의 진행을 유도하는 핵심 인자로 알려져 있다. 하지만 M2 대식세포를 선택적으로 제거할 수 있는 표적 단백질이 명확히 밝혀지지 않아 슬롯사이트 업항암제 개발의 한계로 지적돼왔다.

공간전사체(Spatial transcriptomics) 분석으로 TB511에 의한 종양미세환경 변화 추적. 췌장암 인간화 마우스에 TB511 투여후, 종양조직에 대한 공간유전체적 분석을 수행한 결과, TB511투여는 M2-TAM의 저하로 항암성능이 증폭된 슬롯사이트 업세포의 침투가 증가했음을 보여줌. ▽ 탈진된 살해T세포, ▼ 활성화된 살해T세포(그림 및 설명=경희대학교 배현수 교수)

연구팀은 암슬롯사이트 업를 직접 공격하지 않으면서 종양 크기는 줄여주는 자연계의 독성분 물질에 주목, 이 물질의 표적이 M2 대식슬롯사이트 업임을 확인하고, 그 결합 분자인 활성형 CD18 단백질을 새로운 치료 표적으로 특정했다.

연구팀은 질량분석 기반 단백체학(LC-MS/MS proteomics) 분석을 통해, 펩타이드 약물 TB511이 M2 대식슬롯사이트 업의 CD18 단백질과 결합함을 확인했다.

이어 in silico 모델링(컴퓨터 예측 시뮬레이션)과 표면플라즈마 공명(SPR, Surface Plasmon Resonance) 분석을 통해 TB511이 활성화된 구조의 CD18에 특이적으로 결합한다는 점을 입증했다.

이를 기반으로 독성분 물질의 독성을 낮추는 방향으로 분자구조를 재설계하고, M2 대식슬롯사이트 업 내 활성형 CD18 단백질을 인식하는 펩타이드 신약 보물질로 발전시켰다.

이렇게 개발한 펩타이드-약물 접합체(TB511)는 정상 대식슬롯사이트 업에는 영향을 미치지 않으며, 종양 내 M2 대식슬롯사이트 업만을 선택적으로 제거함을 확인했다.

동물모델에 투여한 결과, 대장암·폐암·췌장암 등 고형암에서 종양 성장을 효과적으로 억제했고, 정상 슬롯사이트 업세포를 손상시키지 않는 정밀 슬롯사이트 업항암제로서의 가능성도 입증했다.

TB511은 2024년 식약처로부터 임상1/2a상 승인을 받아 올해부터 환자를 대상으로 하는 임상시험이 진행될 예정이다.

배현수 교수는 “이번 연구로 개발한 약물은 종양 내에서만 활성화된 CD18을 표적으로 M2형 대식세포만을 선택적으로 제거하는 정밀한 타깃팅 기능을 가지고 있다”며, “향후 범용 슬롯사이트 업항암제 개발과 정밀 슬롯사이트 업치료 기술 발전에 기여할 것”이라고 밝혔다.

연구팀은 이 약물의 실용화를 위해 해결해야 할 과제로는, 첫째 약물의 안정성과 반감기를 개선한 제형 개발, 둘째 활성형 CD18 구조를 활용한 동반진단법 확립, 셋째 펩타이드의 낮은 슬롯사이트 업원성과 제조 효율을 유지하면서 약동학 특성 개선 및 대량생산 공정 확립이라고 설명했다.

현재 국내외 제약사들과의 기술 이전 및 공동 연구 논의도 활발히 진행 중이며, 임상 진입 및 실용화를 위한 후속 연구를 지속할 예정이다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원사업으로 수행된 이번 연구 성과는 암슬롯사이트 업학 및 슬롯사이트 업치료 분야 국제학술지 ‘암 슬롯사이트 업치료 학술지(Journal for ImmunoTherapy of Cancer) 4월호에 게재됐다.

[바이오타임즈=김수진 기자]sjkimcap@biotimes.co.kr

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